Импликор таб.п.п/о 5мг+25мг N56 вн

a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:96534:"

Торговое наименование

:
Импликор®
Группировочное наименование:
Ивабрадин + Метопролол

Лекарственная форма

:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

:
Дозировка 5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.
Дозировка 7,5 мг + 25 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 68,675 мг,крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.
Дозировка 5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 97,25 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.
Дозировка 7,5 мг + 50 мг: одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 94,555 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка: глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.

Описание

Таблетки 5 мг + 25 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета,с гравировками на одной стороне - , на другой - цифра 1.
Таблетки 7,5 мг + 25 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне - , на другой -цифра 3.
Таблетки 5 мг + 50 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета,с гравировками на одной стороне - , на другой - цифра 2.
Таблетки 7,5 мг + 50 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне -, на другой - цифра 4.

Фармакотерапевтическая группа

Бета-адреноблокаторы, другие комбинации.
Код ATX:
C07FX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия
Ивабрадин
Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла,контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям,а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия засчет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной областизрительного поля (см. раздел «

Побочное действие

»).
Метопролол
Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий p1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы,требующиеся для блокирования р2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).
Фармакодинамические свойства
Ивабрадин
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (См. раздел«

Побочное действие

»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.
Метопролол
Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.
Клиническая эффективность и безопасность
Ивабрадин
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному - в сравнениис атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза всутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина приприменении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб наспаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки, в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого какснижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек привыполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3- 4 часа после приема ивабрадина внутрь).
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, атакже со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом ненаблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо - 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем илимощные ингибиторы изофермента CYP3A4.
У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличениечисла случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем неменее не объясняет полученных результатов.
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения -12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).
Метопролол
У пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.
Применение у детей и подростков
Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел «

Фармакокинетика

»).

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости истепени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.
Ивабрадин
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
Всасывание и биодоступность
После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения идозы»).
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии - около 100 л. Сmах при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

»).
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный Т1/2- 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4%принятой дозы выводится почками в неизменном виде.
Линейностъ/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика

ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmaх) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел«Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше,чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина упациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллови более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 вплазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы «Противопоказания», «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

»и «

Особые указания

»).
Метопролол
Всасывание и распределение
После приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmах в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.
Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови - незначительная(5-10%).
Метаболизм
Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.
В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов снизкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами свысокой скоростью метаболизма.
Выведение
Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95 % метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде - около 5 %, в отдельных случаях - до 30 %. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.
Нарушение функции печени
Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.
Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.
Применение при беременности и в период грудного вскармливании
Беременность
Лекарственный препарат Импликор® противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел «Противопоказания»),
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.
Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопролол возможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.
Период грудного вскармливания
Применение лекарственного препарата Импликор® в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.
Фертильность
Клинические данные о влиянии препарата Импликор® на способность к деторождению не получены.
В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Побочные действия

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении Ивабрадина (И) и Метопролола (М) Очень часто (ивабрадин): Изменения световосприятия (фосфены) Очень часто (метопролол): Повышенная утомляемость Часто (ивабрадин): головная боль, головокружение, нечеткость зрения, брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), желудочковые экстрасистолы, фибрилляция предсердий, неконтролируемое АД Часто (метопролол) ночные кошмары, патологические сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, брадикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, нарушение либидо Нечасто (ивабрадин): Эозинофилия, гиперурикемия, эпизоды потери сознания, нарушение зрения, диплопия, системное головокружение (вертиго), ощущение сердцебиения, суправентрикулярные экстрасистолы, артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией),одышка, тошнота, запор, диарея, боли в животе, ангионевротический отек, кожная сыпь, мышечные спазмы, астения (возможно, как следствие брадикардии), повышенная утомляемость, повышение креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ Нечасто (метопролол): обострение псориаза, гипогликемия, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания, парестезия, ступор, синдром «сухого глаза», раздражение конъюнктивы глаз, атриовентрикулярная блокада I степени, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, боль в грудной клетке, перемежающаяся хромота, снижение АД, бронхоспазм (в том числе у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе), кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, крапивница, гипергидроз, псориаз, кожные псориазоподобные высыпания, мышечные судороги, отеки, увеличение массы тела Редко (ивабрадин): покраснение кожи, кожный зуд, крапивница, общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии) Редко (метопролол): тромбоцитопения, повышенная возбудимость, тревога, эпизоды потери сознания, нарушение зрения, снижение продукции слезы, конъюнктивит, шум в ушах, нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда, ринит, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени, алопеция, мышечные спазмы, мышечная слабость, повышение активности «печеночных» трансаминаз, половая дисфункция/импотенция Очень редко (ивабрадин): атриовентрикулярная блокада II степени, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла Очень редко (метопролол): лейкопения, деперсонализация, амнезия, ксерофтальмия, нарушение слуха, снижение слуха, глухота, учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией, сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями, ретроперитонеальный фиброз, гепатит, реакции фотосенсибилизации, артралгия, Болезнь Пейрони

Передозировка

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор® не сообщалось.
Симптомы передозировки:
Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.
Связанные с метопрололом. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могут нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидинсодержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.
Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.
Лечение
Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.
В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение р-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.
При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого издействующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.
Противопоказания к одновременному применению
Связанные с ивабрадином
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) инефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза всутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Связанные с метопрололом
Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Связанные с ивабрадином и метопрололом
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд/мин. Данное сочетание препаратов противопоказано (см. раздел«Противопоказания»).
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при внутривенном введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим, в период лечения бета-адреноблокаторами внутривенное введение БМКК, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Связанные с ивабрадином
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
- Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин,дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон)
- Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «

Особые указания

»).
Грейпфрутовый сок: на фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Связанные с метопрололом
Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать:
Барбитураты: при одновременном применении фенобарбитала доказано, что барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента.Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.
Гипотензивные средства центрального действия (например, клонидин)
Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене препаратов центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центральногодействия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск «синдрома отмены».
Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов, повышают риск «синдрома отмены». В случае одновременного приема клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время вслучае отмены бета-адреноблокатора.
Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид).
Бета-адрепоблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электро-физиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и атриовентрикулярной блокады. Период полувыведения амиодарона - очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин,амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.
Сопутствующее применение с осторожностью
Связанное с ивабрадином
- Не калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.
- Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2,5 мг 2 раза в сутки, тем пациентам,у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд/мин, под контролем ЧСС.
- Индукторы изофермента CYP3A4: (например, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и Зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие Зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.
Связанные с метопрололом
Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6 цитохрома Р 450. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола вплазме крови.
- Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.
- Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. раздел«

Фармакокинетика

»).
- лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, препараты группы нейролептических средств (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола вплазме крови.
- Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона ихинидина (антиаритмических препаратов).
Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).
У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.
Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:
- Нитраты - в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;
- Сердечные гликозиды (дигоксин) — при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость атриовентрикулярного проведения и вызывать брадикардию;
- Бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) - рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, таккак при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия.
- Адреналин: если, при определенных обстоятельствах, пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных.
- Парасимпатомиметики: одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременный при