Дуаклир Дженуэйр пор.доз. 340мкг+11.8мкг N60 д/инг

Торговое наименование

:
Дуаклир Дженуэйр
Группировочное наименование:
аклидиния бромид + формотерол

Лекарственная форма

:
порошок для ингаляций дозированный
СОСТАВ
Одна отмеренная доза содержит:
Активныевещества: аклидиния бромид микронизированный (в расчете на аклидиний) 0,400 мг (0,343 мг)* и формотерола фумарата дигидрат микронизированный 0,012 мг**.
Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 11,588 мг.
* доставленная доза аклидиния бромида – 396 мкг, что соответствует 340 мкг аклидиния.
** доставленная доза формотерола фумарата дигидрата – 11,8 мкг.

Описание

Ингалятор: Ингалятор белого цвета с оранжевым защитным колпачком, с оранжевой дозирующей кнопкой и закрепленной сдвигающейся крышкой с картриджем, содержащим 60 доз препарата и счетчиком доз.
Содержимое картриджа: Белый или почти белый мелкодисперсный, легкосыпучий порошок, не содержащий видимых конгломератов или посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

:
бронходилатирующее средство комбинированное (?2-адреномиметик селективный+м-холиноблокатор)

Код

АТХ

: R03AL05

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия
Препарат Дуаклир Дженуэйр содержит два бронходилататора: аклидиний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергик), и формотерол, длительно действующий агонист ?2-адренергических рецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и ?2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях, антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты ?2-адренергических рецепторов – периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.
Аклидиний является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с M3-рецепторами, чем с M2-рецепторами. M3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно
в легких в качестве антагониста M3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния
здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.
Формотерол является мощным селективным агонистом ?2-адренорецепторов.
Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких, формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)) в течение более 12 часов после приема.
Препарат Дуаклир Дженуэйр обладает быстрым началом действия – в течение 5 минут после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата Дуаклир Дженуэйр было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста ?2-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).
Электрофизиология сердца
Не было выявлено клинически значимого влияния препарата Дуаклир Дженуэйр на параметры электрокардиограммы (ЭКГ), включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.
Клиническая эффективность
Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.
В долгосрочных исследованиях безопасности препарат Дуаклир Дженуэйр показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.
Влияние на функцию легких
Препарат Дуаклир Дженуэйр (340 мкг + 11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 минут после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.
В исследовании ACLIFORM-COPD препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивал улучшение ОФВ1 через 1 час после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (p<0,0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл, соответственно (p<0,0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 час после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (p<0,0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (p<0,0001) и 45 мл (p=0,01), соответственно.
Облегчениесимптомовиулучшениесостоянияздоровья, обусловленного заболеванием
Одышка и другие симптомы
Препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1,29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (p<0,0001) и на 1,44 единицы – в исследовании AUGMENT (p<0,0001).
Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата Дуаклир Дженуэйр ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0,4 единицы; p=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц; p=0,009).
Препарат Дуаклир Дженуэйр улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья В исследовании AUGMENT препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4,35 единицы по сравнению с плацебо (p<0,0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (p=0,598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55,3% в группе препарата Дуаклир Дженуэйр и 53,2% – в группе плацебо (p=0,669).
Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата ДуаклирДженуэйр по сравнению с формотеролом (-1,7 единиц; p=0,018) или аклидинием (-0,79 единиц; p=0,273).
Снижение частоты обострений ХОБЛ
В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом Дуаклир Дженуэйр по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,29 против 0,42, соответственно; p=0,036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,70; p=0,027).
Применение препаратов экстренной терапии
Препарат Дуаклир Дженуэйр снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0,9 ингаляций/сутки (p<0,0001)), аклидинием (на 0,4 ингаляции/сутки (p<0,001)) и формотеролом (на 0,2 ингаляции/сутки (p=0,062)).

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов. Абсорбция
После однократной ингаляции препарата Дуаклир Дженуэйр, аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением максимальной концентрации в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 минут после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Максимальные равновесные концентрации аклидиния и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат Дуаклир Дженуэйр 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 минут после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл, соответственно.
Распределение
Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Дженуэйр аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.
Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61% - 64% (34% – преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.
Биотрансформация
Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.
Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования invitroпоказали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина.
Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с O-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.
Выведение
После ингаляции препарата Дуаклир Дженуэйр 340 мкг + 11,8 мкг/доза конечный период полувыведения аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч, соответственно.
После внутривенного введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% – в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидиния здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.
Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6% - 9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.
Особые популяции пациентов
Пожилые пациенты
Исследования фармакокинетики комбинации аклидиния/формотерола у пациентов пожилого возраста не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек и печени
Данные об особенностях применения комбинации аклидиния/формотерола у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов с нарушением функции почек или печени не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Данные о применении препарата Дуаклир Дженуэйр у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.
Во время беременности препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.
Фертильность
Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата Дуаклир Дженуэйр в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.